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CAR-T-Zelltherapie – Immunchemotherapie – Biomarker Lymphopenie

Jahrestagung der DÖSGHO

Onkologie

Stammzelltransplantation, Immunonkologie und CAR- (chimärer Antigen-Rezeptor) T-Zelltherapie waren wichtige Themen auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DÖSGHO), auf der internationale Experten referierten.

Wie Prof. Hildegard Greinix, Graz, erklärte, handelt es sich bei den CAR-T-Zellen um gentechnisch modifizierte Abwehrzellen eines Patienten, die gezielt spezifische Oberflächenmerkmale auf Tumorzellen erkennen und diese effektiv eliminieren. Für die innovative Strategie werden zunächst mittels Leukapherese T-Zellen des Patienten gesammelt und durch Antikörper-Beads aktiviert. Nach Transfektion mit dem Gen für einen chimären CD19 erkennenden Antigenrezeptor werden die Zellen ex vivo vermehrt und dem Patienten anschließend nach Konditionierung mit einer Lymphom-depletierenden Chemotherapie reinfundiert. Den bisherigen Studien zufolge sprechen 60-90% der Patienten mit akuten lymphatischen Leukämien und 40-60% aller intensiv vortherapierten Lymphompatienten auf die neue Therapiestrategie an.

Toxizität muss beherrscht werden

Im August 2018 wurden in der EU erstmals zwei der neuen Zelltherapeutika bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) zugelassen. Die Zulassung von Tisagenlecleucel beim prognostisch sehr ungünstigen rezidivierten und refraktären DLBCL basiert auf der Phase-2-Studie JULIET. Mittlerweile wurden die 111 Teilnehmer, die zuvor bereits ≥2 Therapien erhalten hatten, bisher median 14 und maximal 23 Monate nachbeobachtet, berichtete Prof. Peter Borchmann, Köln.

Mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 52% war Tisagenlecleucel deutlich effektiver als konventionelle Therapien; 40% der Patienten erreichten eine komplette Remission (CR). Die mediane Ansprechdauer ist bislang nicht erreicht. Die Zwölfmonatsrate für das rezidivfreie Überleben lag bei Patienten in CR bei 78,5%, bei den Respondern insgesamt bei 65%. Im längeren Studienverlauf erreichten 13 der 24 partiellen Responder noch eine CR. Bei den kompletten Respondern ist der Median im progressionsfreien Überleben (PFS) und im Gesamtüberleben (OS) bislang nicht erreicht. Das PFS im Gesamtkollektiv betrug median 2,0 Monate, das OS 11,7 Monate. Diese Zahlen sind erheblich besser als unter konventioneller Therapie (medianes OS nur 4,4 Monate).

Allerdings musste die Effektivität mit einer deutlichen Toxizität erkauft werden: Am häufigsten war mit einer Rate von 58% ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS), das bei etwa jedem fünften Patienten schwer und intensivpflichtig ausfiel. Auch wurden bei 12% der Patienten schwere neurologische Ereignisse registriert. Länger anhaltende Zytopenien vom Grad 3 bis 4 kamen bei 32% vor. Todesfälle durch Tisagenlecleucel, CRS oder zerebrales Ödem traten in der Studie jedoch nicht auf.

Effektiv bei Älteren: R-CHOP-14

Das Erkrankungsalter beim DLBCL liegt bei median 70 Jahren. Betroffen sind also vielfach ältere komorbide Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und verminderter Organreserve, was das Risiko für therapieassoziierte Toxizitäten erhöht, erinnerte Dr. Maria Madeleine Rüthrich, Jena. Zudem findet man in diesem Kollektiv häufig aggressivere Lymphome. Etabliertes Standardregime ist die Chemoimmuntherapie mit R-CHOP. Allerdings ist das optimale Applikationsschema in zwei- oder dreiwöchigen Intervallen weiterhin strittig.

In einer retrospektiven Analyse von 110 DLBCL-Patienten im Alter zwischen 60 und 80 Jahren erwiesen sich sowohl R-CHOP-14 als auch R-CHOP-21 als machbar und sicher. Mehr als die Hälfte der Teilnehmer schloss die Therapie protokollgerecht ab. Bei der ORR war R-CHOP-14 mit 83% tendenziell effektiver als R-CHOP-21 mit 64%. Das Fünfjahresüberleben war mit 76% bei R-CHOP-14 und 73% bei R-CHOP-21 ähnlich. Beim PFS schnitt R-CHOP-14 jedoch mit einer Fünfjahresrate von 64% vs. 45% signifikant besser ab als R-CHOP-21. Ein ähnliches Bild ergab sich auch für das ereignisfreie Überleben (61% vs. 43%).

RCC: Lymphopenie als Prädiktor

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) kann eine Lymphopenie vor Beginn der Erstlinientherapie, definiert als absolute Lymphoyztenzahl (ALC) <1,3 G/l, möglicherweise als prädiktiver Biomarker für die Effektivität von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) herangezogen werden. Dafür spricht eine Analyse von 129 mRCC-Patienten an vier österreichischen Zentren, von denen 66 Pazopanib, 63 Sunitinib erhielten. In der Sunitinib-Kohorte lag die prätherapeutische ALC bei median 1,6 G/l, in der Pazopanib-Kohorte bei 1,5 G/l. Insgesamt erwiesen sich beide TKI mit Ansprechraten um 40% und einem OS von median rund 24 Monaten als ähnlich effektiv, berichtete Dr. Jasmin Terzic, Graz. Doch sprachen Patienten mit prätheraeutischer Lymphopenie signifikant schlechter an als die mit einer ALC ≥1,3 G/l (24% vs. 47%). Besonders ausgeprägt war dieser Unterschied bei den mit Sunitinib behandelten Patienten (19% vs. 48%), weniger stark bei Pazopanib (47% vs. 29%). Auch das PFS und OS war bei den lymphopenen Patienten signifikant kürzer: Ersteres sank von median 10,2 Monaten bei einer ALC ≥1,3 G/L auf nur 6,6 Monate (HR 1,88), das OS von median 32,8 auf 21,8 Monate (HR 1,74). KA

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Datum:
12.12.2018