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CAR-T-Zell-Therapie – Antikörper- Wirkstoff-Konjugat – Nanobody

59th ASH Annual Meeting 2017

Onkologie

Bei der 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta wurden die weit über 20 000 Teilnehmer von Schnee und eisigen Temperaturen überrascht. Das Kongressprogramm überzeugte dagegen wie gewohnt mit Abstracts zu Grundlagenforschung und innovativen Therapieansätzen bei hämatologischen Neoplasien.

Die Therapie mit Lenalidomid/Rituximab hat sich bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom als sicher und effektiv erwiesen. Das zeigt eine multizentrische Phase-2-Studie an 38 Patienten der Stadien III-IV, die das Regime als Primär- und Erhaltungstherapie erhielten. Mit einer Gesamtresponserate von 92% besaß die Zweierkombi eine hohe Aktivität; 64% der Teilnehmer sprachen mit einer kompletten Remission (CR) an. Bei 22 der 36 evaluierten Patienten (61%) hielten die Remissionen langfristig, bei 13 Patienten (36%) sogar mehr als fünf Jahre an, berichtete Dr. Jia Ruan, New York. 19 Teilnehmer werden weiterhin mit Lenalidomid/Rituximab behandelt. Auch die 3- und 4-Jahres-Raten für das progressionsfreie Überleben (PFS) waren mit 80% bzw. 71% hoch. Nach drei Jahren lebten noch 92%, nach 4 Jahren 83% der Patienten. Zudem führte das Regime oft zu einer Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD): Acht von zehn mindestens drei Jahre lang behandelte Patienten, die auf ihren MRD-Status untersucht wurden, erreichten eine MRD-negative Remission. Das Regime wurde gut vertragen; die Hämatotoxizität war meist asymptomatisch.

 
CAR-T-Zell-Therapie beim NHL
 
Die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) hat bei intensiv vorbehandelten Patienten mit refraktärem Non-Hodgkin- Lymphom (NHL) mit z. T. mehr als zwei Jahre anhaltenden Remissionen eine langfristige Effektivität gezeigt. Das gegen das bei Lymphomen häufig exprimierte CD19-Molekül gerichtete axi-cel wurde in der Studie ZUMA-1 nach einer Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid/ Fludarabin in einer Dosis von 2 x 106 CAR-positiven Zellen pro Kilogramm verabreicht. In der primären Analyse lag die Gesamtansprechrate bei 82%, die CR-Rate bei 54%. Im Update von ZUMA-1 nach weiteren 15,4 Monaten stieg die CR-Rate auf 58%, berichtete Dr. Sattva Neelapu, Houston: 23 von 60 Patienten mit partieller Remission (PR) oder Tumorstabilisierung beim ersten Staging hatten innerhalb von 15 Monaten nach einmaliger axi-cel-Infusion ohne weitere Therapie eine CR erreicht. Die Remissionen hielten in den verschiedenen Subgruppen durchgängig über mehr als ein Jahr an; bei den kompletten Respondern ist die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht. Drei von sieben Patienten aus dem Phase-1-Studienteil sind mittlerweile seit 24 Monaten in CR.
 
Neues MM-Target
 
Mit dem zur TNF-Rezeptorfamilie gehörenden BCMA (B-Cell Maturation Antigen) wurde ein vielversprechendes neues Target für die Therapie des multiplem Myeloms (MM) identifiziert. GSK2857916 ist ein Antikörper- Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei dem ein humanisierter Anti-BCMA-Antikörper über einen Linker mit dem Zytostatikum Auristatin verbunden ist. Das Konjugat neutralisiert das lösliche BCMA- Molekül über mehrere Mechanismen wie Zytotoxizität und Antikörper-abhängige zelluläre Toxizität. Erstmals beim Menschen eingesetzt wurde das ADC in der Studie DREAMM- 1 bei 35 Patienten mit rezidiviertem/ refraktärem MM, die vielfach doppelt refraktär gegenüber IMiDs und Proteasom-Inhibitoren waren. Nach einer Beobachtungszeit von 6,5 Monaten hatten 60% der Patienten auf das ADC angesprochen, davon zwei mit einer CR, ein weiterer mit einer stringenten CR und 15 mit einer mindestens sehr guten PR.
 
Nanobody erfolgreich bei der TTP
 
Bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) führen Mikrothromben aus von-Willebrand-Faktor (VWF) und Thrombozyten zur Gewebeischämie und letztlich zu schweren Endorganschäden. Ursächlich sind Autoantikörper gegen die Protease ADAMTS13, sodass der VWF nicht gespalten wird und VWF-Multimere mit Thrombozyten zu Gefäßverschlüssen in der Mikrozirkulation führen. Standardtherapie sind Plasmapherese und Immunsuppression, erläuterte Dr. Marie Scully, London. In der HERCULES-Studie hat sich jetzt mit dem Anti-VWF-Nanobody Caplacizumab ein neues Wirkprinzip bewährt: Die Substanz ist gegen die A1-Domäne des VWF gerichtet und verhindert die Interaktion zwischen VWF-Multimeren und Thrombozyten. Die Phase-3-Studie umfasste 145 TTP-Patienten, die randomisiert-kontrolliert zusätzlich zur Standardtherapie Caplacizumab oder Plazebo erhielten. Bei der Zeit bis zur Normalisierung der Plättchenzahl (primärer Endpunkt) war der Nanobody Plazebo signifikant überlegen: Mit Caplacizumab behandelte Patienten hatten zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-mal höhere Chance für eine Plättchennormalisierung als Plazebopatienten (p<0,01). Auch beim kombinierten sekundären Endpunkt (TTP-bedingter Tod, TTP-Rezidiv, schweres thromboembolisches Ereignis) führte Caplacizumab gegenüber Plazebo zu einer klinisch relevanten Reduktion der Ereignisrate auf ein Viertel (12,7% vs. 49,3%; p<0,0001). Zahl der Plasmaphereseund Krankenhaustage, ausgetauschtes Plasmavolumen und Aufenthalte auf der Intensivstation wurden ebenfalls deutlich verringert. KA
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Datum:
23.02.2018